Gen TP53 wykryty w 1979 r. koduje białko, które pełni ważną rolę w wielu procesach komórkowych związanych m. in. z uszkodzeniami DNA, skraceniem telomerów, senescencji, mitofagii i hipoksji. Gen ten jest zmutowany w ponad połowie nowotworów, ale obejmuje to bardzo szeroki zakres od paru do kilkudziesięciu procent w zależności od typu nowotworu.

Znanych jest bardzo wiele różnych mutacji tego genu, niektóre zmieniają funkcję białka, ale niektóre skutkują jego brakiem. Obecnie w badaniach klinicznych znajdują się różnego rodzaju związki mające bądź przywracać prawidłową funkcję zmienionego białka bądź przez oddziaływanie na jego interaktory, bądź na samo białko, lub ewentualnie poprzez wprowadzanie brakującego białka do komórek nowotworu.

    Wyrażam zgodę na newsletter

    Zapoznałem się i akceptuję politykę prywatności oraz klauzulę informacyjną
    polityka prywatności | klauzula informacyjna

    Odpowiedzi na pytania zadane podczas prezentacji:

    Jeśli chodzi o angiogenezę tkanek nowotworowych: czy wytworzone naczynia przez te tkanki są również często uszkodzone?

    Nie jestem, jak Państwo wiedzą, onkologiem tylko biologiem, ale pamiętam i stare prace Folkmana, który był osobą, która zwróciła uwagę na angiogenezę i późniejsze. Takie naczynia nie są całkiem normalne, ale na ogół nowotworowi niestety wystarczą do szczęścia. Spełniają funkcje ukrwienia i dostarczania składników odżywczych i tlenu do guza.

    Znamy wiele terapii celowanych, ale czy są obecnie dostępne terapie celowane na zmutowane białko p53?

    Widziałam różnego rodzaju próby kliniczne, one są wyliczane w publikacjach, nawet tych najnowszych typu 2019, 2020 rok. Nie widziałam jeszcze tego jako terapię, tylko jako próby. W komórkach to bardzo ładnie działa, ale to, co działa w komórce i to, co działa w organizmie, to nie jest to samo.

    Czy mutacje TP53 współistnieją jeszcze z jakąś inna konkretną mutacją?

    Niekoniecznie konkretną. One współistnieją z różnymi mutacjami, Państwo na pewno znają takie istotne zagadnienie “co w nowotworze jest mutacją sterującą, a co pasażerską tzn. mutacją która zaszła, bo komórka szybko się dzieli i zachodzą różnego rodzaju mutacje”.
    Bardzo często zmutowany jest onkogen RAS, ale to nie jedyna rzecz.
    Bardzo polecam zajrzeć do numeru NATURE z ubiegłego roku, który podałam w odnośnikach do slajdów. Znajdą tam Państwo dokładnie podane sekwencje i dane, które nie były dostępne na taką skalę wcześniej przed tą pracą. Wcześniej było dużo prac konsorcjum, które sekwencjonowało tylko eksony, a pewna część mutacji sterujących jest w częściach niekodujących genomu, nie bardzo wiemy co one robią, ale tak jest.
    P53 może destabilizować genom. Są dwa zjawiska dobrze opisane w tej pracy. Jedno to supermutacje w jednym punkcie, a drugie to bardzo duże rearanżacje, które zachodzą w bardzo szybkim tempie.

    Czy powinno się robić diagnostykę genu TP53 w guzie nowotworowym?

    Diagnostyka TP53 na pewno będzie wykonywana coraz częściej, w momencie, gdy będziemy wiedzieć, że ta konkretna mutacja daje konkretną diagnozę. W pracach naukowych można odnaleźć krzywe przeżycia dla raka piersi z konkretną mutacją. W literaturze z pewnością można znaleźć więcej informacji na ten temat.

    Czy bada się również nadekspresję genów dla receptorów dla białka p53?

    Gen TP53 ma sekwencję, do której się wiąże, która jest zdegenerowana, natomiast nie jest to receptor. Sekwencja ta wiąże się albo z białkami, albo bezpośrednio z DNA.

    Czy komórki organizmów tak długowiecznych jak np. żółwie mają jakieś specjalne strategie przeciwnowotworowe?

    Jest praca o sekwencjonowaniu genomu 2 starych dużych żółwi z 2 różnych gatunków, jest trochę przystosowań – zabezpieczenie telomerów, coś z translacją i sporo innych rzeczy. Giant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease Víctor Quesada et al. Nature Ecology 5 Evolution3, 87-95 (2019).

    Czy terapie wprowadzania genu na wektorze wirusowym są stosowane w celu naprawy genu TP53?

    Taka metoda nie jest stosowana do naprawy, a do substytucji uszkodzonego genu. Wektory wirusowe stosowane do leczenia nowotworów działają podobnie do terapii genowej, jest to bardzo skomplikowane zagadnienie.

    Czy obserwowano “hotspot” mutacyjny w którejś z domen p53?

    Wszystkie częstsze mutacje (te 10-12, które stanowią w sumie około 1/3 mutacji w nowotworach) są w domenie wiążącej DNA.

    Czy są doniesienia mówiące o pozornie odległych zagadnieniach, dotyczących odpowiedzi (skuteczności/efektywności) na immunoterapię, np. PD-L1 w nowotworach z określonymi mutacjami w genie TP53?

    Jest dość nowa praca na ten temat Int J Mol Sci. 2020 Jun; 21(11): 4087.doi:10.3390/ijms21114087Chin Med J (Engl). 2018 Apr 20; 131(8): 990–993. Mutant p53 as an Antigen in Cancer Immunotherapy. Ale to dotyczy przeciwciał specyficznie na zmutowany p53 oraz Navid Sobhani,1,*Alberto D’Angelo,2Xu Wang,1Ken H. Young,3Daniele Generali,4andYong Li1,*doi:10.4103/0366-6999.229893Correlation between Programmed Death-1 Ligand-1 andp53 in Patients with Lung AdenocarcinomaI. Ostatnie zdanie w tej pracy “In conclusion, p53 plays an important role in PD-L1 regulation, and the concomitant expression of p53and PD-L1 could be a potential target for combination therapy. To offer personalized immunotherapy to different patients, p53 and PD-L1 status should be taken into consideration.” Także tak, ale to w stadium badań.

    Mamy różne warianty w genie p53 które mogą mieć w szczególności mutacji somatycznych, gdzie mamy różny VAF – variant allele frequency. Czy warianty z niskim VAF ~ 5% mogą mieć funkcjonalny wpływ na to białko

    To jest jedno z zagadnień, które są badane i myślę, że to będzie złożone, bo jeśli mamy wariant (nawet ten sam) w różnych sytuacjach (normalna komórka / różne nowotwory w różnych stadiach ten wpływ niekoniecznie musi być taki sam).