Dużo pisaliśmy o tym, że mechanizmy naprawy DNA bronią nas przed mutacjami i onkogenezą. Nie pisaliśmy natomiast, że mechanizmy naprawy DNA w sposób „zamierzony” także potrafią zepsuć nasze DNA… i że robią tak dla naszego zdrowia!

Na początku XXI wieku opisano w końcu dokładny mechanizm tworzenia immunoglobulin. Już w XX wieku wiedziano, że aby stworzyć całą gamę komórek odpornościowych, pewne fragmenty genów immunoglobulin, zwane zresztą hiperzmiennymi, ulegają bardzo licznym mutacjom i przetasowaniom. Ale jak to się dokładnie dzieje?

Wyjaśniły nam to w latach 1999-2000 obserwacje ekspresji genów u osób z niedoborami odporności i chłoniakami. Coś niedobrego działo się z białkiem o nazwie AID. U osób ze specyficznym niedoborem odporności zwanym „zespołem hiper-IgM typu 2” nie dochodziło do przekształcania się przeciwciał z IgM do IgG, IgA i IgE. Jest to niezbędne do skutecznej i trwałej odpowiedzi odpornościowej. Do tego powstające przeciwciała IgM były mniej różnorodne niż powinny. Nie było też w ogóle białka AID w komórkach grudek chłonnych!

U chorych na chłoniaki z kolei AID było za dużo, nowotwory te miały też zadziwiająco dużo mutacji w całym genomie. Indukowalna deaminaza cytozyny, czyli białko AID, to dziwny enzym. „Celowo” uszkadza on DNA – powoduje powstawania mutacji poprzez deaminację cytozyny do uracylu. I tu dzieje się magia: zupełnie losowo wkraczają mechanizmy naprawy DNA, żeby dalej je psuć: uracyl może pozostać nienaprawiony w ogóle i zostać przekazany komórce potomnej jako tymina po mitozie, może także być naprawiony „niechlujnie” przez tzw. mechanizm MMR, powodując powstanie małej delecji lub insercji. Może być też równie niechlujnie naprawiony przez polimerazę eta, która po wycięciu uracylu losowo wstawia jakikolwiek nukleotyd. I może też stać się coś jeszcze innego: łańcuch DNA moze pęknąć, a następnie być sklejony – ładnie lub brzydko przez dwa inne mechanizmy naprawy DNA.

AID rozpoczyna więc kaskadę nasilonej mutagenezy i jeśli jest ściśle kontrolowana, działa jedynie w maleńkim fragmencie obejmującym hiperzmienne regiony immunoglobulin. Jeśli enzymu zabraknie, przeciwciała są za mało zmienne. Jeśli zaś jej produkcja jest nasilona, AID niepilnowana zaczyna szaleć po całym genomie i prowadzi do rozwoju chłoniaków! Więcej o tym zadziwiającym zjawisku przeczytasz w tej publikacji.

Grafik ukazująca strukturę przeciwciała
Zdjęcie pochodzi ze strony http://pdb101.rcsb.org/motm/21